Uma guerra civil acontece há quase 60 anos na fronteira com a Birmânia, envolvendo os birmaneses e a tribo karen. John Rambo (Sylvester Stallone) vive no norte da Tailândia, onde pilota um barco no rio Salween. Cansado de lutar, Rambo leva uma vida simples e solitária, apenas acompanhando o fluxo de rebeldes e refugiados. Até que surgem Sarah Miller (Julie Benz) e Michael Burnett (Paul Schulze), dois missionários que desejam levar alimentos e remédios às pessoas afetadas pela guerra. Inicialmente relutante, Rambo aceita a proposta de levá-los pelo rio. Mas 10 dias depois o pastor Artur Marsh (Ken Howard) o procura, dizendo que os missionários foram capturados e que havia recolhido dinheiro para contratar mercenários para resgatá-los. O pastor agora quer que Rambo leve os mercenários até o local onde ele deixou os missionários, mas ele decide também participar da operação de resgate.

- Este é o 1º filme da série Rambo a ser dirigido por Sylvester Stallone.

- Julie Benz foi contratada para interpretar Sarah Miller por Sylvester Stallone ser um grande fã da série de TV “Dexter”, na qual ela trabalhava.

- James Brolin chegou a ser contratado para interpretar o coronel Samuel Trautman, já que seu intérprete original, Richard Crenna, falecera. Entretanto o personagem foi retirado na versão final do roteiro.

- Este é o 1º filme da série Rambo cuja trilha sonora não foi composta por Jerry Goldsmith.

- As filmagens ocorreram entre 23 de fevereiro e 4 de maio de 2007.

- Em todo o filme são mortas 236 pessoas, com uma média de 2,59 mortes por minuto. Trata-se da maior quantidade de mortes de toda a série.

- Precedido por Rambo – Programado para Matar (1982), Rambo II (1985) e Rambo III (1988).

- O orçamento de Rambo 4 foi de US$ 50 milhões.